eptacog 370x280 - Eptacog beta - focus su un nuovo agente bypassante

Eptacog beta – focus su un nuovo agente bypassante

Importanti e significativi sono stati i progressi in questi ultimi anni nello sviluppo di nuovi prodotti per la terapia sostitutiva nei pazienti con emofilia A e B.
Queste novità hanno riguardato prevalentemente lo sviluppo di prodotti ricombinanti con profili farmacocinetici migliorativi, con intervalli di infusione più prolungati e quindi con notevoli risvolti positivi per l’efficacia clinica e per la qualità della vita.

Tuttavia i pazienti emofilici con inibitori non hanno beneficiato di questi progressi. Essi sono ancora in attesa dello sviluppo di nuovi approcci terapeutici che possano incidere significativamente sull’affidabilità nonché sull’efficacia. E perciò i pazienti con inibitori continuano a presentare un più alto rischio di morbilità con una qualità della vita peggiore e un rischio decisamente più elevato di mortalità rispetto a coloro che sono privi di inibitori.

D’altronde l’attuale efficacia dei prodotti chiamati “bypassanti” ha comportamenti non costantemente prevedibili né rispetto ai singoli pazienti né se ci riferiamo ai singoli eventi clinici. Anche se i clinici nel corso degli anni hanno imparato empiricamente ha utilizzare tali prodotti personalizzando gli schemi terapeutici ai singoli pazienti, questi non rappresentano ancora approcci che possano modificare sostanzialmente la storia naturale di un emofilico con inibitore.

Segnali positivi (ABR marcatamente ridotto) e di estremo interesse ci pervengono invece da studi clinici che utilizzano meccanismi innovativi tra i quali l’anticorpo bispecifico mimetico del fattore VIII(emicizumab) o l’inibizione dell’RNA (RNAi) dell’antitrombina. Questi hanno due evidenti vantaggi, non sono neutralizzati dagli anticorpi anti fattori e sono somministrati sottocute con evidenti vantaggi di compliance e di farmacocinetica.

Tuttavia questi agenti vengono ritenuti utili nella “profilassi” dei pazienti con inibitori ma presentano dei limiti evidenti nel trattamento dei singoli episodi di sanguinamento acuto.
In queste situazioni si deve ancora far ricorso ai classici presidi bypassanti. Pertanto, in attesa che le terapie innovative siano consolidate, la necessità di migliorare la gamma e le performance degli agenti bypassanti continua a rappresentare un’area di interesse per la ricerca di base e clinica.

In questo settore di ricerca in uno degli ultimi numeri del 2017 di Haemophilia sono comparsi due interessanti lavori: uno di Wang et al , con i dati del programma di sviluppo clinico di eptacog beta (rhFVIIa, che descrive i risultati dello studio PERSEPT 1 di fase 3 e l’altro di Ducore et al., che ha affrontato il problema della sicurezza e del dosaggio di fase 1b.

Lo studio di dose-ranging di fase 1b ha fornito approfondimenti che hanno portato a un modello computazionale che ha confermato un’apparente maggiore potenza rispetto a quella di eptacog alfa mentre lo studio di fase 3, con eptacog beta, ha valutato i regimi ottimali di somministrazione . Sono stati misurati metodi standard per confermare la dose-risposta utilizzando uno studio classico di aumento della dose in 10 pazienti insieme ai dosaggi di FVIIa:C e alla valutazione ex vivo della produzione di trombina piastrinica. I dati di farmacocinetica avrebbero, poi, fornito informazioni interessanti sulla relazione tra dose iniziale, picco dell’attività eptacog beta e generazione di trombina nel sito dell’emorragia; una relazione precedentemente meno ben definita per eptacog alfa.
Lo studio di fase 3, i cui dati preliminari erano stati già resi noti alla WFH di Orlando nel 2016, riporta il trattamento di 465 eventi di sanguinamento lieve / moderato di varia eziologia e localizzazione. I risultati di questo studio chiave di eptacog beta, prospettico, randomizzato, crossover ed in corso di sanguinamenti, evidenzierebbero per la prima volta una risposta clinica precoce e proporzionale alla dose.

I 27 soggetti (adulti e adolescenti) sono stati assegnati da un processo di randomizzazione prospettica a uno dei due “regimi di dose iniziale” per gli episodi emorragici che si verificassero in ambiente extra ospedaliero; gli stessi erano stati istruiti a registrare i sintomi e le risposte cliniche in un diario che includeva una scala analogica visiva per il dolore. Sulla base delle differenze precliniche nella potenza molare rispetto a eptacog alfa, del lavoro preclinico in vivo e ex vivo, nonché dei risultati dello studio di fase 1b, sono state scelte dosi iniziali di eptacog beta di 75 μg / kg e 225 μg / kg. Il protocollo richiedeva un intervallo inter-dose di 3 ore nel braccio di 75 μg / kg e un intervallo di 9 ore dopo una dose iniziale di 225 μg / kg.

L’endpoint primario dello studio PERSEPT 1 fase 3 è stato raggiunto in entrambi i bracci di trattamento dello studio (225 μg / kg, 93,2%, P <0,001; 75 μg / kg, 84,9%, P <0,001 ). A 24 ore, l’efficacia complessiva era del 97,9%. Un solo singolo episodio di sanguinamento non è stato risolto nelle 24 ore; inoltre non sono stati segnalati eventi di ripresa del sanguinamento (0,2% dell’incidenza complessiva). Nel braccio 225 μg / kg, l’85% degli episodi di sanguinamenti trattati ha raggiunto una risposta clinica con una singola infusione di eptacog beta. Gli episodi trattati con la dose iniziale di 225 μg / kg hanno avuto una risposta clinica a 3 ore decisamente superiore rispetto alla risposta osservata nel braccio di 75 μg / kg. Se confermata nella pratica clinica, questo risultato modificherà significativamente la pratica clinica dei medici e risulterà decisamente interessante per i pazienti attualmente gravati da intervalli frequenti nella somministrazione della terapia.
Dunque il comportamento dell’eptacog beta riportato nello studio PERSEPT 1 può essere considerato con un certo ottimismo, ma anche con attenzione, poiché si tratta di uno studio crossover in un numero limitato di pazienti e ovviamente non è uno studio in doppio cieco.

A prima vista,dunque, l’eptacog beta potrebbe essere percepito come un biosimilare di eptacog alfa; tuttavia, la diversa efficacia, e la diversa farmacocinetica, suggerisce in effetti di essere difronte a una nuova molecola. Per molti anni, sono state ricercate varianti di rFVIIa, con scarsi risultati, nel tentativo di migliorarne la prevedibilità della risposta clinica. Se studi clinici più ampi di eptacog beta convalideranno i risultati riportati in queste esperienze forse potremo dire di essere veramente difronte ad una nuova e più maneggievole variante.


RIFERIMENTI

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