trattamento emofilia 370x280 - Un promettente approccio per il trattamento degli emofilici A gravi con inibitore

Un promettente approccio per il trattamento degli emofilici A gravi con inibitore

Attualmente il trattamento standard dell’emofilia A grave, eseguita con infusione e.v. di concentrati di fattore VIII (FVIII) plasmaderivati o ricombinanti, è la profilassi o la terapia “a domanda” dei sanguinamenti. Oggigiorno la complicanza più importante della terapia sostitutiva è che un numero significativo di pazienti sviluppa alloanticorpi neutralizzanti (inibitori), contro il FVIII esogeno. Gli inibitori si manifestano in circa il 25-30% dei pazienti con emofilia A grave e in quasi il 5% dei pazienti con emofilia A lieve. Il trattamento che può eliminare gli inibitori è la somministrazione ad alte dosi di FVIII, definita induzione di immuno-tolleranza (ITI). Tuttavia, l’ITI è costosa e fallisce in circa il 30% dei pazienti dopo un massimo di 33 mesi di trattamento. Le cellule T regolatorie umane (Tregs) sono state proposte come una nuova strategia per trattare la risposta anticorpale, così come altre malattie.

Le Tregs policlonali non sono specifiche e potrebbero potenzialmente causare una immunosoppressione generale. Nuovi approcci per indurre tolleranza al FVIII includono l’uso di Tregs prodotte con tecniche di ingegneria specifiche per l’antigene umano e di topo, o in alternativa di cellule citotossiche antigene-specifiche, per eliminare, anergizzare o uccidere linfociti FVIII-specifici. Questo si verifica anche in seguito alla terapia genica nei modelli di topi emofilici. Miao CH et al. (Blood 2009 Nov 5; 114 (19): 4034-44) hanno dimostrato che i topi emofilici trattati con terapia genica plasmide-mediata, ricevendo Tregs trasferiti in via adottiva da topi HemA/Foxp3-Tg esposti al FVIII, hanno prodotto titoli anticorpali significativamente bassi rispetto ai controlli, dopo il primo cimento con il plasmide di FVIII e la seconda prova a 16 settimane dal primo trattamento. Essi hanno concluso che “le Tregs antigene-specifiche possono fornire una protezione duratura contro le risposte immunitarie in vivo e limitare le risposte di richiamo indotte da una seconda sfida tramite tolleranza infettiva”. Inoltre Miao CH (Expert Rev Hematol. 2010 Aug; 3 (4): 469-83) riferisce che, al di là di altri protocolli di successo, una tolleranza dominante può essere indotta dalla soppressione di cellule T attivate da parte di cellule Treg.

I recenti progressi sulla modalità di azione delle cellule Treg per sopprimere varie risposte immunitarie possono essere utili per sviluppare una nuova strategia al fine di prevenire e/o eliminare gli anticorpi inibitori e possibilmente indurre una tolleranza immunitaria a lungo termine contro antigeni specifici. È stato dimostrato un ruolo fondamentale delle cellule Treg CD4 + CD25 + nella regolazione e soppressione delle risposte autoimmuni e alloimmunitarie (Immunity 2000; 12 (4): 431-440; Blood 2002; 99 (10): 3493-3499). Le cellule Treg svolgono un ruolo importante nell’immunomodulazione degli inibitori nell’emofilia A. Le cellule CD4 + Foxp3 + Treg vengono attivate allo scopo di esercitare la loro funzione regolatrice per sopprimere le risposte specifiche del FVIII. Tale capacità di immunomodulazione può prevenire con successo l’induzione di risposte immunitarie anti-FVIII e di una tolleranza a lungo termine al FVIII. Strategie dirette ad altre popolazioni cellulari senza induzione di cellule Treg possono solo parzialmente ridurre i titoli anti-FVIII in seguito al trattamento senza tolleranza a lungo termine, così che la soppressione della funzione T-helper cell è in grado non solo di bloccare l’attivazione iniziale delle risposte anticorpali, ma anche per indurre e mantenere la tolleranza antigene-specifica.

In precedenza Kim YC et al. (Blood, 2015 Feb 12; 125 (7): 1107-15) hanno riferito che l’espansione di Tregs è una grande promessa per la clinica relativamente al trattamento delle risposte immunitarie in patologie autoimmuni, nel trapianto, nelle malattie allergiche e nello sviluppo di anticorpi anti-farmaci, comprese le risposte degli inibitori in pazienti con emofilia grave. Tuttavia, le Treg policlonali non sono specifiche, perciò a rischio una immunosoppressione globale.

La generazione di Treg antigene-specifiche eviterebbe questo inconveniente. Gli autori hanno riportato la produzione e le proprietà di Tregs specifiche per l’antigene ingegnerizzato che trasducono un recettore di cellule T ricombinante isolato da un clone di cellule T di un soggetto con emofilia A in Tregs FoxP3 umane espanse (+). Tali Treg specifiche per il FVIII ingegnerizzato hanno soppresso in modo efficace la proliferazione e la produzione di citochine di cellule T-effettrici specifiche per il FVIII. Inoltre studi con un modello di topo HLA-transgenico, carente di FVIII, hanno dimostrato che la produzione di anticorpi da cellule di milza di FVIII in vitro era profondamente inibita in presenza di Tregs FVIII-specifiche, suggerendo una potenziale utilità per trattare l’inibitore anti-FVIII in pazienti con emofilia A.
Yoon J et al. (Blood 2017 Jan 12; 129 (2): 238-245) hanno ingegnerizzato un recettore dell’antigene chimerico specifico per il FVIII (ANS8 CAR) utilizzando un SCFIII specifico per il FVIII derivato da un display di libreria fagica. Le cellule T ANS8 CAR transdotte specifiche per il dominio A2 proliferato in risposta al FVIII e alle ANS8 CAR Tregs hanno soppresso la proliferazione di cellule T-effettrici FVIII-specifiche con specificità per un diverso dominio del FVIII in vitro.

Questi dati interessanti confermano che altri trattamenti tollerenogenici rispetto all’IT potrebbero essere nel prossimo futuro un approccio promettente per il trattamento degli emofilici A gravi con l’inibitore.


Letture suggerite:

  • Miao CH, Harmeling BR, Ziegler SF, Yen BC, Torgerson T, Chen L, Yau RJ, Peng B, Thompson AR, Ochs HD, Rawlings DJ. CD4+FOXP3+ regulatory T cells confer long-term regulation of factor VIII-specific immune responses in plasmid-mediated gene therapy-treated hemophilia mice. Blood. 2009 Nov 5;114(19):4034-44.
  • Kim YC, Zhang AH, Su Y, Rieder SA, Rossi RJ, Ettinger RA, Pratt KP, Shevach EM, Scott DW. Engineered antigen-specific human regulatory T cells: immunosuppression of FVIII-specific T- and B-cell responses. Blood. 2015 Feb 12;125(7):1107-15.
  • Yoon J, Schmidt A, Zhang AH, Königs C, Kim YC, Scott DW. FVIII-specific human chimeric antigen receptor T-regulatory cells suppress T- and B-cell responses to FVIII. Blood. 2017 Jan 12;129(2):238-245.

 

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