ISS 2371 01108 370x280 - Zika virus e tropismo neuronale: meccanismi diretti di neurotossicità

Zika virus e tropismo neuronale: meccanismi diretti di neurotossicità

L’infezione da Zika virus (ZIKV) è in progressiva espansione dall’Ottobre del 2013 dalla Polinesia Francese fino al Brasile e ad altri paesi delle Americhe, con più recente occasionale diffusione in Europa ed in Oriente. A fronte dell’ampia diffusione, dal punto di vista clinico l’infezione è raramente aggressiva, manifestandosi tipicamente come una febbre di breve durata, associata a rash maculo-papulare, cefalea, artro-mialgie e/o congiuntivite non purulenta, o decorrendo completamente asintomatica. Dal 1 Febbraio 2016 la WHO ha ipotizzato un rapporto di causaeffetto tra l’infezione virale e la comparsa di disturbi neurologici, con incrementato rischio di sindrome di Guillain-Barré (link articoli 4 maggio 2016), microcefalia congenita fetale (link articoli 29 febbraio e 30 marzo 2016) e possibili sequele oftalmologiche (link articolo 1 aprile 2016). Lo ZIKV è primariamente una malattia vettoriale (principalmente, ma non solo, attraverso la zanzara ‘Aedes aegypti’), ma modalità alternative di trasmissione secondaria (maternofetale, etero ed omosessuale, trasfusionale, a mezzo dei trapianti o di primati non umani) sono state documentate (link articolo 30 marzo 2016). Ancora poco si conosce circa i bersagli cellulari ed i meccanismi patogenetici diretti od immunomediati dello ZIKV.

Nel numero di Maggio 2016 di ‘Cell Stem Cell’ Tang H e coll. ricostruiscono in vitro un modello di infezione diretta del virus in cellule neurali umane. In particolare, viene dimostrato come una sequenza dello ZIKV, denominata MR766, dopo passaggi seriati da scimmie a zanzare, riesca ad infettare efficacemente cellule progenitrici neurali umane (hNPCs) derivate da cellule staminali pluripotenti specificamente indotte (hiPSCs). Preliminarmente, altre linee cellulari erano state testate per sondare i diversi livelli di suscettibilità all’infezione virale, evidenziando, in particolare, la bassa permissività di linee cellulari renali embrionarie. Le hNPCs sono state prontamente infettate dallo ZIKV in vitro, con una diffusione dell’infezione al 6590% delle cellule entro i 3 giorni dall’inoculazione; anche neuroni immaturi differenziati dalla hNPCs hanno esibito livelli d’infezione, sebbene a titolo inferiore; complessivamente, questi risultati dimostrano come le hNPCs, una popolazione costitutiva di cellule embrionarie neuronali, siano un bersaglio cellulare diretto dello ZIKV. Inoltre, le hNPCs, una volta infettate, rilasciano ulteriori particelle infettive di ZIKV, in grado di incrementare la morte cellulare delle stesse hNPCs, arrestando, poi, la progressione del ciclo cellulare e determinando una disregolazione genica che compromette la differenziazione finale (Figura), attraverso un aumento dell’attivazione del gene della caspasi3 coinvolto nella regolazione dell’apoptosi. Lo ZIKV infetta anche altre linee cellulari umane, compresi i cheratinociti ed i fibroblasti, e rimane sconosciuto come possa accedere al tessuto cerebrale fetale e determinare la nota microcefalia. Non è noto, poi, se specifici ceppi di ZIKV circolanti in diverse aree geografiche del mondo abbiano un differente neurotropismo. Questo studio, dunque, dimostra che, oltre a meccanismi molecolari autoimmuni virusstimolati diretti verso i gangliosidi, lo ZIKV esercita meccanismi diretti di neurotossicità. I risultati ottenuti offrono un modello sperimentale su cui identificare possibili bersagli terapeutici e strategie di trattamento.

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Legenda = hiPSCs: human induced pluripotent stem cells; hNPCs: human neural progenitor cells.


 

Zika Virus Infects Human Cortical Neural Progenitors and Attenuates Their Growth

Tang H, Hammack C, Ogden SC, Wen Z, Qian X, Li Y, Yao B, Shin J, Zhang F, Lee EM, Christian KM, Didier RA, Jin P, Song H, Ming GL.
Cell Stem Cell. 2016 May 5;18(5):587-90. doi: 10.1016/j.stem.2016.02.016. Epub 2016 Mar 4.

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