Nei pazienti affetti da Emofilia severa sono stati individuati diversi fattori di rischio che possono contribuire allo sviluppo degli inibitori in conseguenza del trattamento sostitutivo con concentrati di FVIII. Molte teorie immunologiche sono state proposte e queste, in parte, spiegano i risultati di molteplici studi epidemiologici. L’interpretazione di questo risultati, però, viene complicata da vari fattori legati alle differenze che esistono fra le diverse terapie sostitutive: la fonte del concentrato di fattore VIII, la sequenza, la glicosilazione, la formulazione dei vari componenti, il grado di purezza, una potenziale aggregazione.
Con questa review gli autori si propongono di presentare i recenti progressi nella comprensione dei meccanismi cellulari di formazione degli inibitori e le aree di incertezza che comportano ulteriori indagini.
I fattori di rischio proposti vengono suddivisi in due categorie: genetici e non genetici.
Nell’ambito delle mutazioni del gene del FVIII viene evidenziato come una larga delezione comporti maggior rischio rispetto all’inversione dell’Introne 22 e che essa, come anche il FVIII null, a sua volta, comporti maggior rischio rispetto ad una piccola delezione e una mutazione missense. Altri aspetti importanti sono la storia familiare e l’etnicità (Neri o Ispanici>Bianchi). Più controversa e necessitante di approfondimento l’associazione con l’aplotipo FVIII, con il genotipo HLA e con i gruppi sanguigni.
Numerosi sono i possibili fattori non genetici che vengono confrontati: Concentrati di seconda versus terza generazione, Ricombinanti versus Plasma derivati, Processi di produzione, Modalità di trattamento ( On-demand versus Profilassi), Trattamento intensivo alla prima esposizione, Indicazioni al trattamento (Chirurgia versus Sanguinamenti), Età al primo trattamento, Età superiore ai 60 anni, Infezioni virali da HIV o HCV, Struttura del concentrato ricombinante (Fattore a Catena intera versus B-deleto). Altre possibili cause ipotizzate sono la via di somministrazione (endovena versus sottocute), rVIII Extended Half Life versus Standard Half Life, Glicosilazione, Contenuto di aggregati.
Nessuna associazione viene proposta fra parto cesareo e parto vaginale, Vaccinazioni o infezioni, Infusione continua versus bolo, switch fra diversi prodotti.
Dopo la loro dettagliata disamina gli autori concludono affermando che dopo tre decenni di indagini, la conoscenza sullo sviluppo degli inibitori del FVIII è robusta, ma la complessità del processo dimostra che la comprensione di questa complicanza immunologica è ancora lungi dall’essere completa.
Diverse sono le teorie proposte ma la presenza di prove contrastanti in letteratura
sottolinea la necessità di nuovi approcci per meglio comprendere la base molecolare dell’immunizzazione contro il FVIII. È evidente che il processo è un evento multiforme e complesso, integra
aspetti intrinseci della proteina FVIII, modifiche alla proteina, processi cellulari coordinati che conducono alla presentazione immunogenica dei peptidi FVIII sul Sistema Maggiore d’Istocompatibilità (MHC-II) ed eventualmente il ruolo di altre influenze ambientali come il microbiota intestinale. Gli autori concludono affermando: “Abbiamo imparato molto su questo fenomeno negli ultimi tre decenni, ma molto di più rimane da scoprire e comprendere”.
Con questa review gli autori si propongono di presentare i recenti progressi nella comprensione dei meccanismi cellulari di formazione degli inibitori e le aree di incertezza che comportano ulteriori indagini. I fattori di rischio proposti vengono suddivisi in due categorie: Genetici e non genetici. Diverse sono le teorie state proposte ma la presenza di prove contrastanti in letteratura sottolinea la necessità di nuovi approcci per meglio comprendere la base molecolare dell’immunizzazione contro il FVIII.
Sito / Data: Br J Haematol. 2020 Apr;189(1):39-53
Titolo: Advances in knowledge of inhibitor formation in severe haemophilia A
Autore/i: Cormier M., Batty P., Tarrant J., Lillicrap D.