Dopo decenni di indagini, la terapia genica ha ricevuto l’approvazione normativa per curare l’emofilia. Tuttavia, mentre gli studi sulla terapia genica erano in corso, altre strategie terapeutiche hanno rivoluzionato la cura dell’emofilia.
Dati emergenti mostrano che la terapia genica potrebbe non essere così vantaggiosa come sperato e più dannosa del previsto. Come minimo, una valutazione del rischio/beneficio della terapia genica per l’emofilia è necessaria.
Negli ultimi 2-3 decenni si sono registrati enormi progressi nel trattamento dell’emofilia. A differenza di molte altre malattie genetiche, i pazienti affetti da emofilia possono aspettarsi una vita quasi normale con morbilità controllabili. L’onere del trattamento rimane, ma sta diventando sempre meno gravoso. Pertanto, qualsiasi nuovo trattamento ha il compito di dimostrare un’efficacia superiore (riduzione del rischio di sanguinamento, della somministrazione di farmaci, morbilità, mortalità, costi, ecc.) rispetto alle terapie correnti e future, con un rischio aggiuntivo minimo o nullo. In altre parole, la terapia genica deve avere una “sicurezza impeccabile”. La terapia genica per l’emofilia utilizzando un virus ricombinante adeno associato (rAAV) non sembra soddisfare questi requisiti.
Mancano dati a lungo termine sulla terapia genica con rAAV. Anche se evidenze indirette indicano la possibilità di normalizzare la durata della vita di alcuni pazienti affetti da emofilia, questo non è ancora stato dimostrato.
La terapia genica dell’emofilia potrebbe ridurre il rischio di artropatia emofilica che si sviluppa in età adulta.
Poiché la terapia genica rAAV non verrà somministrata ai bambini, non avrà alcun impatto sulla malattia articolare che si sviluppa prima dell’età adulta. Il rischio di malattia articolare nella popolazione generale è ben superiore al 50%. Pertanto, anche se si dimostrasse che la terapia genica riduce il rischio di artropatia emofilica, un gran numero di pazienti emofilici potrebbe sviluppare comunque una malattia articolare. E’ indubbio che rimane sempre la scomodità delle iniezioni mensili sottocutanee dei trattamenti non sostitutivi che sono attualmente disponibili o lo saranno a breve. Tuttavia, rispetto alla maggior parte delle malattie croniche in cui è prevista una terapia quotidiana il peso del trattamento dell’emofilia non è più così pesante. Pertanto, i benefici della terapia genica dell’emofilia con rAAV sembrano marginali.
Spesso si afferma che il rischio della terapia genica dell’emofilia con il rAAV è “basso”.
Ma cosa si intenda esattamente per “basso” non è definito. Se la latenza per lo sviluppo di carcinoma epatico (HCC) con il rAAV è simile a quella dell’epatite B e C, non conosceremo il vero rischio di HCC a seguito di terapia genica con rAAV per diversi decenni. Gli studi clinici non sono costruiti per rilevare complicazioni rare. Pertanto, il rischio della terapia genica dell’emofilia con il rAAV non può essere attualmente quantificato. Non è nullo ed è potenzialmente significativo. Inoltre, è necessaria un’adeguata indagine epidemiologica sul crescente numero di segnalazioni di tumori a seguito di terapia genica con rAAV per l’emofilia. Sono necessarie anche studi sulla tossicità nei gangli della radice dorsale nei pazienti emofilici a seguito di terapia genica rAAV. Le ragioni della riduzione dell’attività del fattore VIII dopo terapia genica con rAAV rimangono irrisolte e devono essere chiarite prima che il rAAV venga ampiamente utilizzato per questa patologia.
La terapia genica per l’emofilia è stata proposta per la prima volta quando le complicanze di questa patologia erano notevoli. Nei decenni trascorsi i progressi delle terapie standard sono stati rivoluzionari.
Qualsiasi nuovo trattamento a rischio “basso” potrebbe essere considerato troppo elevato per i pazienti affetti da emofilia. Tutti i nuovi trattamenti richiedono una valutazione dei rischi e dei benefici. Nonostante i rari rischi mortali dovuti al rAAV per la SMA, i benefici superano ancora i rischi per questo disturbo. Sulla base dei dati qui presentati, questo non sembra essere il caso della terapia genica dell’emofilia con il rAAV.
Fonte: Front. Med. 10:1256919
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Titolo I dati emergenti influenzano la valutazione del rischio/beneficio della terapia genica dell’emofilia con il virus ricombinante adeno-associato
Autore: John Puetz