Lo sviluppo di inibitori rappresenta oggi la sfida principale per il trattamento dell’emofilia. Sebbene i tassi riportati varino, circa il 30% dei pazienti con emofilia A grave sviluppa anticorpi inibitori che reagiscono con il FVIII infuso utilizzato per la terapia sostitutiva. Se l’inibitore è presente ad alto titolo, mette a repentaglio il successo del trattamento.
Il principale obbiettivo della terapia di induzione dell’immunotolleranza (ITI) è eradicare l’inibitore e, quindi, consentire al paziente di tornare alla terapia sostitutiva ordinaria. L’approccio utilizzato dall’ITI è quello di somministrare dosi massicce di FVIII, spesso quotidianamente, per mesi o anni. Il primo risultato positivo fu riportato da Brackmann e Gormsen nel 1977. Il metodo era impegnativo, richiedeva molto tempo ed era eccessivamente costoso. Da allora sono stati sviluppati altri protocolli, come i protocolli van Creveld e Malmö, che utilizzano dosi più basse di FVIII o aggiungono farmaci immunosoppressori, rispettivamente, per abbreviare i tempi e ridurre i costi fino al raggiungimento della tolleranza. Sebbene le terapie volte a bypassare o mimare il fattore VIII, abbiano mostrato risultati incoraggianti, l’eradicazione degli inibitori rimane l’obiettivo primario per molti che si prendono cura di questi pazienti. Gli studi di induzione della tolleranza agli inibitori sono difficili da eseguire a causa della piccola popolazione di pazienti e della complessità dello sviluppo degli inibitori. Ad oggi, l’unico studio noto sull’ITI randomizzato e prospettico è lo studio International ITI. In questo studio, il tasso di successo è stato del 70% e il tempo medio per raggiungere la tolleranza è stato di quasi 2 anni. Dati più o meno simili sono stati riportati da altri studi retrospettivi di coorte e di registro.
Il razionale dello studio ver8-ITI si basa su casi clinici che riportano un rapido raggiungimento dell’eradicazione dell’inibitore utilizzando un FVIII con emivita estesa fuso con il frammento Fc delle IgG (rFVIIIFc, efmoroctocog alfa ). I ricercatori hanno ipotizzato che ciò possa essere parzialmente attribuito ad un effetto immunomodulante della sua porzione Fc. I risultati forniti mostrano una rapida eradicazione degli inibitori con un tasso di successo pari a quello di numerosi altri studi. Quando si interpretano i risultati, è necessario esplorare alcune questioni comuni negli studi ITI: Materiale di studio e disegno dello studio: sorprendentemente, questo è uno studio prospettico che evita i pregiudizi comuni riscontrati negli studi retrospettivi. La popolazione è limitata (n = 16); pertanto, sono state eseguite solo statistiche descrittive. È stata eseguita la genotipizzazione F8, ma non aggiunge molte informazioni in uno studio così piccolo. Non c’era nessun gruppo di controllo. L’ITI è stata somministrata per 48 settimane, un periodo più breve rispetto ad altri studi e potrebbe ridurre il reale potenziale del tasso di successo. Il follow-up è durato 32 settimane e potrebbe spiegare perché non sono state osservate ricadute durante questo periodo relativamente breve.
Trattamento: simile al braccio ad alto dosaggio dello studio International ITI, sono state somministrate 200 UI di FVIII/kg una volta al giorno. Questa è una scelta ragionevole, anche se l’evidenza scientifica sul dosaggio è debole. In letteratura sono state riportate sia dosi più elevate che dosi più basse somministrate per intervalli più lunghi e più brevi;
Tempo di immunotolleranza: la definizione di tolleranza era accettata a livello internazionale con criteri rigorosi legati all’emivita del fattore infuso. I criteri alla base di questa definizione non tengono conto dei parametri farmacocinetici del singolo paziente (poiché la farmacocinetica non è nota prima dello sviluppo dell’inibitore) e possono portare a una classificazione errata della tolleranza; la somministrazione di agenti bypassanti era consentita durante l’ITI per controllare i sanguinamenti acuti. È possibile che questa terapia aggiuntiva abbia influito sull’esito dell’induzione della tolleranza. Questo studio riguardava solo la prima induzione della tolleranza immunitaria, quindi i precedenti tentativi di tolleranza non influiscono sul tasso di successo, che è risultato essere un parametro favorevole nello studio di Carlborg et al.
Risultati complessivi dell’induzione della tolleranza immunitaria utilizzando rFVIIIFc in modo prospettico in 16 pazienti con emofilia A grave e inibitori ad alto titolo (picco storico ≥ 5 unità Bethesda per ml). Il dosaggio è durato fino a 48 settimane. I pazienti che hanno raggiunto la immunotolleranza, in base al titolo negativo dell’inibitore, al recupero in vivo e all’emivita, sono entrati in fase di tapering e follow-up per ≥16 e 32 settimane, rispettivamente. Il trattamento è stato ben tollerato.
Il tempo mediano alla tolleranza per i pazienti che hanno raggiunto un titolo di inibitore negativo (n = 12, 75%) è stato di 7,4 settimane: 6,8 settimane per un recupero in vivo ≥66% e 11,7 settimane per un’emivita del FVIII infuso ≥7 ore. Come sottolineato da Malec et al, si tratta di tempi più brevi di quelli osservati nello studio internazionale ITI, sebbene un confronto diretto non sia possibile a causa delle differenze tra gli studi. In un follow-up di 22 pazienti con inibitori ad alto titolo trattati con il protocollo di Bonn, il tempo necessario per raggiungere parametri farmacocinetici normali è stato di circa 15 mesi e, in un protocollo che comprendeva farmaci immunosoppressori, è stato di appena 2-3 settimane in 9 pazienti su 11.
Sembra ragionevole credere che il tempo di tollerabilità nello studio di Malec et al sia breve per un protocollo che include solo il FVIII, soprattutto considerando i risultati dello studio International-ITI. Questo è il primo studio prospettico che utilizza la proteina di fusione del fattore ricombinante Fc, quindi non sono disponibili studi per il confronto.
Conclusioni: sono stati messi in evidenza i risultati dello studio verITI-8, in cui è stata studiata in modo prospettico l’induzione della immunotolleranza (ITI) utilizzando rFVIIIFc.
Lo studio verITI-8 è importante in quanto indica risultati favorevoli, ma certamente non conclusivi, utilizzando un prodotto con emivita prolungata contenente proteina di fusione Fc. Sono in corso studi che valutano l’ITI con l’uso concomitante di emicizumab. Poiché la terapia è in rapida evoluzione, sono attesi studi futuri che utilizzino terapie non sostitutive, come la terapia genica o cellulare. È necessario affrontare l’onere per il paziente e per la società, poiché gli inibitori causano costi e sofferenze sostanziali.
CLINICAL TRIALS AND OBSERVATIONS| APRIL 20, 2023 Blood (2023) 141 (16): 1901–1902.
Immune tolerance induction in development
Erik Berntorp