Migliaia sono i sopravvissuti all’epidemia da virus Ebola esplosa nel 2014 nell’Africa occidentale, ma, considerata la limitata diffusione a paesi con scarse risorse, l’intero spettro delle complicanze non è stato ancora adeguatamente documentato. Nel numero di Lancet di Maggio 2016 Jacobs e coll. riportano un caso di recidiva tardiva di Ebola in una paziente già trattata per grave malattia da virus Ebola ad alta carica virale. Ecco i dettagli di questo interessante e complesso caso.
Primo ricovero (Dicembre 2014 – Gennaio 2015) Trattasi di un’infermiera di 39 anni, alla quale, nel Dicembre 2014, al rientro in Scozia al termine di un periodo di assistenza umanitaria in Sierra Leone, viene posta diagnosi di malattia da virus Ebola (RNA plasmatico del virus documentato attraverso la reverse transcriptase PCR, RT–PCR). Trasferita il 2° giorno di malattia presso il ‘Royal Free Hospital’ di Londra, inizia supporto intensivo (nell’ambito del quale vengono anche somministrati 300 ml di plasma di pazienti ‘convalescenti’ da malattia da virus Ebola) e terapia antivirale (singola dose orale di 200 mg di brincidofovir, un profarmaco del cidofovir coniugato ad una catena lipidica che ne consente la biodisponibilità orale ed il rilascio intracellulare del principio attivo senza significativa tossicità renale, con nota inibizione diretta verso virus a DNA ed in colture cellulari anche del virus Ebola). Nei successivi 3 giorni si rileva progressivo peggioramento clinico per grave insufficienza respiratoria, con necessità di supporto ventilatorio assistito a pressione positiva continua, eritroderma, mucosite, diarrea refrattaria e persistente stato di agitazione, con riscontro in 6° giornata d’ incremento della concentrazione plasmatica di RNA virale. Viene, pertanto, iniziata somministrazione di anticorpi monoclonali diretti verso glicoproteine specifiche del virus al 5° ed 8° giorno (ZMAb, dose totale di 50 mg/Kg) con progressivo declino della carica virale fino alla non rilevabilità in 25° giornata. La paziente viene dimessa al 28° giorno con residua significativa astenia ed uno stato d’ipercoagulabilità con trombocitosi, trattato con eparina a basso peso molecolare ed aspirina.
Convalescenza dopo il primo ricovero (Gennaio – Ottobre 2015) A tre settimane dalla dimissione la paziente non mostra alcun recupero ponderale e risulta tachicardica a riposo. Il profilo tiroideo conferma la diagnosi clinica di tireotossicosi ed una scintigrafia tiroidea mostra basso uptake compatibile con tiroidite. Gli anticorpi anti-perossidasi ed anti-recettore del TSH risultano negativi e viene iniziato propranololo per il controllo dei sintomi. A distanza di 8 settimane, la paziente diviene eutiroidea. Due settimane più tardi si manifesta un’improvvisa e grave alopecia che richiede prescrizione di una parrucca. Nei successivi 4 mesi, i sintomi migliorano senza terapia specifica e la paziente riprende a lavorare. A sei mesi dalla dimissione si manifestano gravi artralgie bilaterali a carico di anche, ginocchia e caviglie associata a tumefazione articolare; ANA e Reuma–test risultano negativi e l’RNA virale di Ebola assente nel sangue o nei tamponi vaginali. L’uso di FANS consente il controllo dei sintomi, che gradualmente scompaiono entro i successivi 2 mesi. La paziente continua a lavorare durante questo periodo.
Recidiva del virus Ebola e secondo ricovero (Ottobre – Novembre 2015) – A 9 mesi dalla prima dimissione la paziente presenta improvvisa ed intensa cefalea con dolore al collo, fotofobia, febbre e vomito. Il giorno successivo la comparsa dei sintomi, è costretta a nuovo ricovero all’Ospedale di Glasgow, per peggioramento della cefalea, persistenza di fotofobia e febbre fino a 38.5°C, e comparsa di rigidità nucale, in assenza di altri segni di coinvolgimento neurologico o sintomi oculari. All’ingresso, si evidenzia lieve neutrofilia, linfopenia e modesto incremento della proteina C-reattiva, screening per HIV negativo. Viene effettuata puntura lombare che mostra un lieve incremento della pressione (24 cm di acqua) e riscontro di globuli bianchi al campione fissato di liquido cefalo–rachidiano (in assenza di quantificazione o caratterizzazione). I test di amplificazione PCR risultano negativi per Neisseria meningitidis, Streptococco pneumoniae, Haemophilus influenzae, Herpes simplex 1 e 2, Varicella zoster, Enterovirus e Parechovirus, mentre si riscontra RNA del virus Ebola ad alta carica nel liquido cefalo–rachidiano ed a titolo molto più basso nel plasma. Viene pertanto posta diagnosi di meningite da recidiva di virus Ebola e la paziente viene trasferita al ‘Royal Free Hospital’ di Londra in 5° giornata. La terapia con anticorpo monoclonale diretto verso specifiche glicoproteine del virus Ebola, in grado di contrastare la viremia, ma non di attraversare la barriera emato-encefalica, immediatamente iniziata, viene però precocemente interrotta per comparsa di reazione allergica sistemica (rush eritematoso, febbre, tachicardia ed ipossiemia) da sensibilizzazione al ‘re–challenge’. In considerazione della gravità clinica e sulla base di una potente attività in vitro contro il virus Ebola e di incoraggianti seppur ancora scarsi dati preclinici di sicurezza nell’uomo e di efficacia in primati non umani, viene iniziato in 7° giornata trattamento sperimentale con l’analogo nucleosidico GS-5734 con monosomministrazione quotidiana per via infusiva di 150 mg nei primi 3 giorni e successivo incremento della dose giornaliera a 225 mg per un periodo di 14 giorni totali. Non si riporta alcun evento avverso clinico o biochimico significativo, salvo transitorio incremento delle amilasi dal 5° giorno di terapia.
Dal 5° al 10° giorno di malattia, la paziente manifesta peggioramento della cefalea e del dolore toraco-lombare con comparsa di diplopia, disartria e segni cerebellari prevalenti a sx, suggestivi d’interessamento leptomeningeo della base–cranio con encefalite. Viene quindi iniziato desametasone ad alto dosaggio (8 mg e.v. seguito da 4 mg 3 vv/die).
Dall’11° al 35° giorno di malattia, i deficit neurologici migliorano lentamente e viene gradualmente ridotta la dose dello steroide. La paziente riferisce in questa fase vertigini, tinnito ed ipoacusia a sx; progressivamente si normalizza lo stato di coscienza, ma persiste profonda astenia e debolezza muscolare alle gambe (particolarmente nella flessione dell’anca sx, con globale areflessia). Al 31° giorno viene praticata RMN encefalo e della colonna vertebrale con gadolinio che evidenzia irregolare rinforzo leptomeningeo, prevalente a livello del tronco cerebrale, nervi cranici, cauda equina e cono midollare, con segnale anormale a livello dell’emisfero cerebellare sx. La mobilità migliora progressivamente con la fisioterapia e la paziente viene dimessa dopo 52 giorni con residua ipoacusia sx ed ipostenia della gamba sx. L’RNA del virus Ebola rimane ancora documentabile a basso titolo nel liquido cefalo-rachidiano al 16° giorno (10 giorni dopo l’inizio della terapia con l’analogo nucleosidico GS–5734), diventando poi non più rilevabile al 24° girono (4 giorni dopo il completamento del ciclo di terapia sperimentale di 14 giorni). Il genoma virale dei campioni di liquido cefalo–rachidiano e plasma del secondo ricovero viene risequenziato per studiare la possibilità di mutazioni da pressione immunologica occorse nell’arco dei 10 mesi dopo il 1° ricovero, ma vengono identificate, in entrambi i campioni (liquido cefalo–rachidiano e plasma), soltanto due variazioni non codificanti, rispetto alla sequenza originale plasmatica. Gli anticorpi virus–specifici verso Ebola, rilevabili dopo l’iniziale convalescenza di Gennaio 2015 mostrano una significativa risposta anamnestica dopo la recidiva con un incremento di 2 logaritmi del titolo totale.
La patogenesi delle complicanze post–Ebola, in particolare la presenza ed il ruolo della persistenza virale in ‘reservoirs’ immuno–privilegiati, non è nota. In questo caso, il sito primario della recidiva virale è stato il sistema nervoso centrale, dal momento che la sindrome clinica è risultata compatibile con meningo–encefalite ed il titolo virale più alto nel liquido cefalo–rachidiano che nel plasma. Probabilmente, il sistema nervoso centrale era stato già infettato al tempo della prima manifestazione di malattia (Dicembre 2014 – Gennaio 2015), persistendo il virus Ebola in questo sito ‘privilegiato’ per molti mesi fino all’improvviso esordio della meningite. Non è stata identificata una causa precipitante della recidiva, come una malattia intercorrente o l’uso di farmaci immunosoppressivi. Una domanda interessante riguarda la mancanza di report di casi simili tra le migliaia di sopravvissuti al virus nell’Africa occidentale. Per quanto sia possibile che recidive da virus Ebola siano state misconosciute, è improbabile che manifestazioni gravi associate a recidiva virale, come nel caso dell’infermiera scozzese, non siano giunte all’osservazione medica e segnalate. Questa assenza di dati su gravi recidive fa pertanto ipotizzare che esse siano un evento inusuale. E’ possibile che pazienti con carica virale molto elevata abbiano ‘santuari’ privilegiati d’infezione, come il sistema nervoso centrale, e, quindi, siano a più alto rischio di recidiva. Non si può, poi, escludere che il trattamento stesso con immunoterapia ‘passiva’ (plasma di pazienti ‘convalescenti’ ed anticorpi monoclonali) incrementi di per sé il rischio di successiva recidiva. Gli autori, infine, sottolineano che non sia possibile escludere in questa paziente un rischio residuo, pur molto basso, di andare incontro ad ulteriori recidive, così come quello d’infezione verso altri. Questo caso evidenzia dunque la necessità di una sorveglianza accurata e duratura nelle migliaia di sopravvissuti al virus Ebola per i possibili casi di recidiva, anche grave, e per definire il relativo impatto globale, anche a lungo termine, di questa infezione sulla salute pubblica.
Lancet. 2016 May 18. pii: S0140-6736(16)30386-5. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30386-5. [Epub ahead of print]
Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report.
Jacobs M, Rodger A, Bell DJ, Bhagani S, Cropley I, Filipe A, Gifford RJ, Hopkins S, Hughes J, Jabeen F, Johannessen I, Karageorgopoulos D, Lackenby A, Lester R, Liu RS, MacConnachie A, Mahungu T, Martin D, Marshall N, Mepham S, Orton R, Palmarini M, Patel M, Perry C, Peters SE, Porter D, Ritchie D, Ritchie ND, Seaton RA, Sreenu VB, Templeton K, Warren S, Wilkie GS, Zambon M, Gopal R, Thomson EC.